＊鶏卵とインフルエンザワクチン

・「インフルエンザワクチンの製造にたまご（鶏卵）が使われている」ことは一般にあまり知られていない。ここでは、ワクチン製造に鶏卵がどのように利用されているのかを解説していく。

・本ページの作成にあたっては、北里大学ホームページ、国立感染症研究所（ＮＩＩＤ）ホームページ、その他の医学関連文献を参考にして編集、再構成したものである。

（＊2003.02.01追加）

インフルエンザとは

（１） インフルエンザについて

・「インフルエンザ」は、Ａ型またはＢ型のインフルエンザウイルスが呼吸器に感染することによって起こる病気である。インフルエンザは伝染力（感染力）が強く、毎年の冬季に短期間に集中して百万人単位で大勢の人が罹る（かかる）ため、健康被害のみならず社会活動にも大きな影響を与えている。

Ａ型インフルエンザはヒト以外にトリ、ブタ、ウマなどを自然宿主とする人獣共通感染症（人と動物に共通の病気）である。

・一般にインフルエンザは、感染後１〜２日の潜伏期間（せんぷくきかん：感染してから発症するまでの症状が出ない期間のこと）の後に３８度以上の発熱をもって突然発症し、初期には頭痛、全身倦怠感、関節痛、筋肉痛などの強い全身症状を示すことが特徴である。その後、咳（せき）、痰（たん）などの呼吸器症状が現れ、数日の間寝込まざるを得ない状態が続くが、通常は１週間以内に回復する。

・しかし、インフルエンザは他の「かぜ」（普通感冒）にくらべて極めて危険な病気なのである。特に、６５歳以上の高齢者、乳幼児、妊婦、さらに年齢を問わず呼吸器系や循環器系に慢性疾患を持つ患者、糖尿病などの慢性代謝性疾患、慢性腎不全など腎機能異常の患者、免疫低下状態の患者などでは、インフルエンザにかかると、入院を必要とする肺炎・気管支炎などの重篤（じゅうとく：症状の重いこと）な合併症がもたらされ、更には死亡する危険性が数倍から数百倍にも増加することがある。

これらの人々はインフルエンザにおけるハイリスク（高危険）群とよばれます。現在、国民の６人に１人は高齢者であり、今後社会の高齢化が進むにつれて、このようなハイリスク群における健康被害の増加が、インフルエンザにおける大きな問題となってきている。今後のインフルエンザ対策の重点は、高齢者を中心としたハイリスク群の健康被害をいかに減らすかという点にある。

・インフルエンザは、国民の健康に影響を与える恐れがある感染症の１つとして、法律（感染症の予防および感染症の患者に対する医療に関する法律）で、「四類感染症」に定められている。

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・「ウイルス」とは、細菌などの微生物の中では最も小さく、生きた細胞の中でしか増殖することができない生命体である。ウイルスは遺伝子情報として、ＤＮＡかＲＮＡのどちらか一方の「核酸」（かくさん）を持っている。このため、ウイルス検査は、その他の検査と異なり、特殊な設備や細胞培養などを行うことが必要である。

・インフルエンザウイルスには、その外膜に「ヘムアグルチニン」（ＨＡ）と「ノイラミニデース」（ＮＡ）という２種類の糖蛋白突起物があり、この型で分類している。このウイルスの型の分類により、「Ａソ連型」（Ｈ１Ｎ１）、「Ａ香港型」（Ｈ３Ｎ２）などのように呼ばれている。

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＊下表にインフルエンザと「かぜ」（普通感冒）のちがいについて示す。

（２） インフルエンザの予防

・インフルエンザによる健康被害を防ぐにはどうすればよいのだろうか。ウイルス感染そのものを完全に防ぐことができればいいのだが、現在のところ残念ながらそのような方法は存在しない。

人ごみを避けたり、患者との接触を絶って感染の機会を減らすとか、寒気をさけて十分な栄養と休息をとって体力を保つとか、うがいや手洗いを励行するなどの一般的な予防方法は、消極的であるが効果はあり、是非とも心掛けるべきことである。

・Ａ型インフルエンザウイルスの増殖をおさえる「アマンタジン」という医薬品が１９９８年末から認可になった。しかし、これはＢ型インフルエンザウイルスには無効であり、Ａ型に対してもその効果は症状を軽減して回復を１〜２日早める程度であり、さらに様々な副作用の報告もあるために、一般的には多くの期待をかけるわけにはいかないのが現状である。。

・インフルエンザ予防対策の中心は「予防接種」であるということが世界的に広く受け入れられている。しかし、我が国ではインフルエンザワクチンに対する疑問や不信感をもっている人が多いのではないかと思われる。そこで、インフルエンザワクチンに対する理解を深めるため、以下に「インフルエンザワクチン」について解説していく。

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・先にも述べたように、Ａ型インフルエンザはヒト以外にトリ、ブタ、ウマなどを自然宿主とする人獣共通感染症であるので、天然痘やポリオなどのようにヒトにワクチン接種をすることによってインフルエンザウイルスを根絶することは不可能である。

＊以下に「インフルエンザウイルス」の電子顕微鏡写真を示す。（「Field's Virology,３rd Edition」より引用）

　丸く見えるウイルスの表面に無数の突起（スパイク）が確認できる。この「スパイク抗原」がＨＡ（ヘマグルチニン）、ＮＡ（ノイララミニダーゼ）に相当し、ウイルスの血清型（Ｈ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２など）を決定している。

＊インフルエンザウイルスの構造

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・インフルエンザウイルスの大きさは約８０〜１２０ｎｍ（ナノメートル：１ｎｍ＝１０の−６乗ｍｍ）である。外皮にエンベロープという脂質でできた膜を持つＲＮＡ（リボ核酸）ウイルスで、表面には「赤血球凝集素」（ＨＡ：ヘマグルチミン）と「ノイラミニターゼ」（ＮＡ）という２種類の糖蛋白を持ち、内部には８本に分節した遺伝子ＲＮＡがある。

・ウイルスの持つ「核蛋白」（ＮＰ）によりＡ型、Ｂ型、Ｃ型の３種類に分類され、さらにＡ型インフルエンザはＨＡとＮＡの種類によって亜型に分けられる。例えば、「Ａソ連型」（Ｈ１Ｎ１）、「Ａ香港型」（Ｈ３Ｎ２）、「Ａアジア型」（Ｈ２Ｎ２）などである。

（３） インフルエンザワクチンとは

・「ワクチン」とは、感染症の予防のため各種伝染性疾患の病原菌から製した「抗原」（こうげん）の総称である。弱毒化した病原体を含む「生ワクチン」、殺した病原体を含む「不活化ワクチン」（死菌ワクチン）、病原体の毒性をなくした「トキソイド」の３種類がある。

ワクチンは、日本語では「予防接種剤」と訳される。また、ドイツ語で「Vakzin」、英語では「vaccine」と書く。

・現在のインフルエンザワクチンは、ワクチン製造用のインフルエンザウイルスを「発育鶏卵」（孵化するまでの発育途上の状態の卵をいう）に接種して増殖させ、漿尿液（しょうにょうえき）から精製、濃縮したウイルスをエーテルで部分分解し、更にホルマリンで不活化したものである。（鶏卵によるワクチン製造の詳細については後述）

ウイルス粒子そのものを不活化した全粒子ワクチンと区別するために、「ＨＡワクチン」と呼んでいる。日本でインフルエンザワクチンが本格的に導入されたのは１９５７年のアジアカゼ大流行の時であるが、当時は「全粒子ワクチン」であった。

・ワクチン接種後に長期間にわたって強い感染防御免疫が誘導されるポリオワクチンや麻疹ワクチンとは異なり、インフルエンザワクチンは、ウイルスの感染やインフルエンザの発症を完全には防ぐことはできない。ここに現在のインフルエンザワクチンの限界があるといわれている。

・しかし、後で述べるように、インフルエンザワクチンには、ハイリスク群がインフルエンザにかかった場合に、肺炎等の重篤な合併症の出現や、入院、死亡などの危険性を軽減する効果があることは世界的にも広く認められている。「世界保健機構」（ＷＨＯ）をはじめ、世界各国がハイリスク群に対してワクチン接種を積極的に薦めている理由もここにある。

（４） ワクチン集団接種の導入

・インフルエンザは高齢者などのハイリスク群にとって大きな脅威であるが、誰がインフルエンザウイルスの感染を受けやすいかというと別の問題となる。

感染を受けやすいのは、感染経験の少ない学童生徒で、最もインフルエンザに罹りやすく、彼らが集団生活をする学校がウイルスの主な増幅場所となっている。従ってインフルエンザは学童生徒によって学校から社会へと広がっていくという考えが一般的である。

・この考えに基づいて、１９６２年に我が国では、社会全体のインフルエンザを制圧する目的で、全ての学童生徒を対象とした「ワクチンの集団接種」が開始された。

・その後、ワクチン製造に用いる発育鶏卵の品質管理や精製技術の改良が行われ、１９７２年にエーテル処理によるウイルス脂質成分の除去法が導入され、現行の「ＨＡワクチン」が実用化された。これにより、局所反応や発熱、ショック、神経系の後遺症等の重篤な副反応/副作用の出現は減少し、現行ワクチンは世界的に見ても安全性の面ではほぼ満足のいくものと評価されている。

＊下の画像は一般の病院で接種されているアンプル例（インフルエンザＨＡワクチン）

（５） ワクチン集団接種の見直し

・我が国における学童生徒の集団接種方式を巡って、科学的ないし社会的な面から様々な議論があった。社会全体のインフルエンザ流行を防ぐために学童生徒全員にワクチン接種を強制するのは人権問題であるとの批判、また学童生徒全員にワクチン接種しても社会におけるインフルエンザの流行は制圧されていないとの批判など、ワクチンの接種目的、接種対象、接種方式に対する様々な批判が起こってきたのである。

・また、必ずしも科学的評価に耐えられない多くの野外試験の成績と誤った解釈によるワクチン無効論が唱えられ、まれに起こる重篤な副作用に対する行政対応が必ずしも適切ではなかったことが強調された。更にそれらに基づく様々な誤解から生じたインフルエンザワクチン全体に対する不信感がマスメディア等によって増幅された。その結果、１９８０年代後半からワクチン摂取率が急激に低下したのである。

・これらの批判とは別に、１９８０年代後半には、「インフルエンザなどの感染症は、本人の責任で防止に努めるべきである」という個人防衛の考え方が起こってきた。１９９４年の予防接種法の改正に際しては、基本的にこの考え方が導入され、インフルエンザワクチンは法律に基づく臨時の定期接種からはずされて「任意接種」となった。

・この結論に至った経緯や議論に関する説明が、メディア報道等で十分なされなかったため、ハイリスク群に対するワクチン接種の意義などの情報も少なく、「国がインフルエンザワクチンは無効であることを認めたので、従来の強制集団接種方式を廃止した」との誤解が生じたのである。このため、ワクチン接種を受ける人は極端に減少している。これは、「ＷＨＯ」（世界保健機構）をはじめ世界各国のワクチン政策とは完全に逆行するものであり、近く出現が予想される新型インフルエンザ大流行への対策を検討する上でも大きな問題となってきている。

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＊近年、香港で死者を出している「新型インフルエンザウイルスＡ」（Ｈ５Ｎ１型）のワクチンをすぐさま大量生産することはできない。その理由は、ウイルスは生きた細胞がないと増殖できないため、ワクチン製造に「有精卵」（ヒヨコになれる卵）が大量に必要になるからである。食品として流通している卵は「無精卵」でワクチン製造用としては使えない。また、ワクチンの生産技術者、製造ラインの確保も必要で、平成６年予防接種法の改正で予防接種の実施が努力義務規定に変わったためにワクチン接種者が減少し、こうした技術者と施設を維持できなくなっていることも一因である。（「有精卵」を利用したワクチンの製造方法については、後述）

（６） インフルエンザワクチンの効果

・現行のインフルエンザワクチンは、ウイルスに対する感染防御や発症阻止の効果は完全ではない。従って、ワクチンを接種してもインフルエンザにかかる場合がある。

・ここで注意すべきことは、一般にはインフルエンザと「かぜ」が区別されずに混同されていることである。インフルエンザワクチンはインフルエンザウイルスにしか効果を示さないが、「かぜ」の原因となるウイルスは１００種類以上もありる。ほとんどの人は冬季には「かぜ」にかかるので、これらのインフルエンザウイルス以外の「かぜ」ウイルスの感染をうけて「かぜ」をひいた場合でも、「ワクチンを接種したのにかぜをひいてしまったので、ワクチンは効かない」との誤解が生じることとなるのである。

・インフルエンザワクチンの効果に関しては、ワクチン接種をしなかった場合におこる危険性をワクチン接種によってどのくらい減らすことができるかという「相対危険」で表わすことが合理的であるとされている。しばしば「有効率７５％」などの言葉が使われているが、これは、「ワクチン接種者１００人のうち７５人が発症しない」ということではなく、「ワクチン接種を受けずに発症した人の７５％は、接種を受けていれば発症を免れた」ということを意味している。これが理解されていないことも、インフルエンザワクチンの効果に対する不信感を助長してきた一因であると考えられる。

また、インフルエンザワクチンの有効性を評価する際には、どのような環境で生活するどのような人を対象として、何をもって効果判定の指標とするかを明確にしておくことが大切である。これがあいまいだと、ワクチン効果についての討論も噛み合わなくなってしまうのである。

・これまでわが国では、ハイリスク群に対するインフルエンザワクチン接種を積極的には行ってこなかったので、ハイリスク群におけるワクチンの効果についての詳しい研究成績はほとんどないのが実情である。一方、米国では毎年のようにワクチンの効果を調べて公表している。これによると、ワクチン接種によって、６５歳未満の健常者についてはインフルエンザの発症を７０〜９０％減らすことができる。また、６５歳以上の一般高齢者では肺炎やインフルエンザによる入院を３０〜７０％減らすことができるとされているのである。老人施設の入居者については、インフルエンザの発症を３０〜４０％、肺炎やインフルエンザによる入院を５０〜６０％、死亡する危険を８０％、それぞれ減少させることができるとされている。

・このように、インフルエンザワクチンの効果は１００％ではないが、高齢者を中心としたハイリスク群において、肺炎などの合併症の発生や入院、死亡といった重篤な健康被害を明らかに減少させる効果が示されている。これは、ＷＨＯをはじめ世界各国でも広く認められており、この事実に基づいてハイリスク群を主な対象としたワクチン接種が勧告され、その実施が積極的に進められている。

従って、我が国でも、ハイリスク群の健康被害を防ぐことを第１の目標として、インフルエンザワクチン接種を積極的に奨める必要があるものと考えられるのである。

インフルエンザワクチンの製造と鶏卵

・インフルエンザのワクチンはどのようにして作られているのであろうか。ここでは、「ワクチンの作り方」の基本について概略を説明していく。

（１） インフルエンザワクチンの作り方

・ウイルスは、細菌と異なり生きた細胞の中でしか増殖できない。このため、ウイルス性疾患のワクチンを作るには、そのワクチンとなるウイルスが増殖できる「細胞」がまず最初に大量に必要となる。

・インフルエンザは、ウイルスによる病気であるらしいことは、随分と昔から判明していた。カゼの患者の鼻水を集め、細菌を通さない「ろ過器」にかけて細菌を除いた鼻水を、ボランティアの人の鼻に滴下したら、カゼを発症させることができたからである。しかし、その原因ウイルスを人以外の動物で増やす方法がなかなか見つからなかったのである。

・人のインフルエンザウイルスが増殖するのが判明した最初の動物は、イタチ科の動物「フェレット」であった。しかし、フェレットは、肉食動物であり、かつイタチ科特有の臭気袋を持つ動物であることから、実験には使い難いという欠点があった。

・次に、見つけ出されたウイルスを増やせる宿主は、「発育鶏卵」という特殊な若い細胞集団であった。その後、人やイヌなどの培養細胞でも、ある処理をすれば増殖することが判明したが、ウイルスを増やす宿主としの「ニワトリの卵」は、色々な特徴があり、現在もワクチン製造に全世界で用いられているのである。

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＊「発育鶏卵」とは、孵化（ふか）するまでの発育途上の状態の卵のことである。（詳細は後述）

（２） ワクチンに使う種ウイルスの選定

・インフルエンザは、毎年のように流行するウイルスが変化するので、「来年の冬に用いるワクチンにどのような性質のウイルスを種（たね）として用いるべきか」を流行が起こる１年も前から予測するのは、大変に難しい問題である。流行するウイルスとワクチンのウイルスの型が違ってしまうと、ワクチンはあまり効果を発揮できなくなってしまうからである。

・国内では、「国立予防衛生研究所」（現在は国立感染症研究所と改名）が、ワクチン用種ウイルスの選定の責任を持っている。来年の冬は、例えば「Ｈ３Ｎ２」とか「Ｈ５Ｎ１」が流行すると科学的に判断すると、その種ウイルスを全国のワクチン製造メーカーに配布する。

・ここで、ワクチン製造メーカーと書いたが、ワクチンは前もって大量に製造しておけるような製品ではないので、ビジネスとしてはあまり旨味のある商売にはなり得ない。そこで、実際には「北里研究所」や「千葉県血清研究所」、その他２〜３ヶ所の研究所が利益はあまり期待せずに製造の任にあたっているのが現状である。

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＊インフルエンザＡ型ウイルスは、渡り鳥などによって地球規模で運ばれており、どの型が流行するかという予測は、地球規模の動向を解析して行われている。

（３） ワクチン製造に使用される鶏卵

・ワクチン用の「種ウイルス」が決まると、各ワクチン製造メーカーは製造の準備に入ることになる。まず最初に、ニワトリの卵の手配をする。最終的に数百万人分のワクチンを作るには、各メーカーは毎日、百万個程度のニワトリの卵を使用するのである。

「ニワトリの卵」という表現は、科学的に言うと少々不正確で、正式には「発育鶏卵」と呼ぶ。受精卵（有精卵）を３７℃程度の孵卵機（ふらんき：たまごをふ化させるための装置）で保温すると、２１日後にはヒヨコが生まれる。このヒヨコが生まれるまでの期間、すなわち、ヒヨコの体が作られつつある途中の状態、別な表現をすると孵化（ふか）するまでの発育途上の状態の卵を「発育鶏卵」と呼ぶ。

・「発育鶏卵」（有精卵）は、温めると２１日間でヒヨコが生まれるが、１０〜１２日齢（ひれい：人間では年齢を用いるが、鶏では日齢を用いている）のものをインフルエンザウイルスの増殖に用いる。この時期の発育鶏卵の中身を簡単に説明すると、外側に卵殻というカラがあり、そのカラのすぐ内側には太い血管が走り、更に卵殻膜という白い膜があり、この卵殻と卵殻膜で酸素交換を行っている。卵黄と卵白を栄養分にして哺乳動物の胎児に相当する「鶏胚」（けいはい）が日ごとに大きくなりつつある。「鶏胚」は、羊膜（ようまく）という透明で薄い膜の中で羊水中に浮かんでいる。鶏胚が大きくなると、その中で血液をろ過した際に生じる「尿」（「将尿液」：しょうにょうえきと言う）がたくさん出るため、その「尿」を溜めておく將尿膜（しょうにょうまく）という大きな袋ができる。

・この將尿膜に囲まれた大きな袋を形成している細胞が「ウイルス増殖の場」となり、増殖したウイルスは將尿液に出てくる。將尿液の量は、受精卵を保温してからの日数によって異なるが、１２〜１４日齢位が最大でおおよそ１５ｍｌ（ミリリットル）程採取できる。その後、段々と日数に反比例するように濃縮されて減少し、孵化する２１日にはほとんどなくなる。

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＊受精卵を孵卵機で温めたときの孵化の様子については、こちらの「孵化について」で解説しています。

（４） ワクチン製造工程の概要

・大量生産には有精卵（受精卵）を１００万個単位で購入し、大型の孵卵機内で１１日間ほど温める。その後、温めた鶏卵を暗室に移し、卵殻の外から光を当て「鶏胚」が元気に動いていることを確認し、卵殻の外側を消毒薬できれいに消毒する。そして、卵殻に注射針が通る程度の穴をあけ、そこから「將尿液」にインフルエンザウイルスを直接注入し、その穴をふさぎ、再度、孵卵機に戻し、３日ほど温め続ける。その間、鶏胚が元気であることを確認し、死んでいる卵は廃棄する。

・この後、ウイルス接種卵を冷蔵庫に一晩入れて、鶏胚の動きを弱めると同時に血管を細くさせる。卵殻を消毒してから一部をハサミで切り取り、太い針をつけた注射器で將尿液を無菌的に採取する。血液などの混入物を除いた後、数万Ｇ（ジー：重力の単位）という強力な遠心力を掛かけて、微細なウイルスを沈殿させる。（宇宙船を大気圏外に打ち出すロケットの推進力は数Ｇであるが、ウイルスを沈殿させるには、宇宙用ロケットの推進力の少なくとも１万倍以上の力を必要とする）

・沈殿して白いペースト状になったウイルスを無菌にした特殊な溶液に均等に浮遊させ、濃厚なウイルス液を作り、ホルマリンなどのウイルスを殺す薬剤を加えて数日間反応させて、ウイルスを完全に死滅させる。これでワクチンの原液ができあがる。

（５） 安全性の確認と国家検定

・次に安全性と有効性を確認する試験が行われる。その１つは、「無菌試験」で、生きているいかなるウイルスも細菌も存在しないことを１ヶ月ほどかけて検定する。更に、ウサギに注射して発熱を起さないかの「発熱試験」を、モルモットに注射して体重の減少を引き起こさないかなどを確認する。最後に、このウイルス液が実験動物に注射され、免疫抗体を充分に作ることを確認する。

・最後に、「自家検定」で、無菌であり、動物試験で無害なことを確認されたウイルス液のみを、人に注射したとき強い免疫を与えるようにウイルス濃度を特殊な方法を用いて調整する。これを小さなビンに無菌的に分注し、ビンを金具で巻き締めて最終サンプルの出来上がりとなる。その後、箱詰めされたワンロット数万本単位のワクチンは、厚生省の国立衛生研究所に送られて、そこで自家検定と同じ項目の厳しい「国家検定」が行われる。

・動物試験用のウサギの体温が上がっても、雑菌が混入していても、免疫を与える力が弱くても、国家検定は不合格となり廃棄される。合格したロットのみに対して、国家検定合格証書が１本つづ貼られて、ようやく医薬品としてのワクチンの出来上がりとなるのである。ワクチン作りは、非常に手間がかかり、全行程が無菌であるための細心の注意が必要で、全行程に数ヶ月かかる大変な作業である。

・ワクチンは国家の要請で各研究所が独力で作っているが、製品を国が買い上げることは決してない。売れても売れなくても製造者の経済的な責任となるのである。このように家内工業的な手作業の多いワクチン作りは、大企業には採算が合わない仕事となっているのが現状である。今後、国のワクチン製造に関する様々な対策が期待される。

＊以上のワクチン製造の概要をまとめると、以下のようになる。

＊新型インフルエンザについては、こちらで解説しています。

＊この他の食用以外の鶏卵利用（応用）については、こちらの「卵の機能体系表」で解説しています。

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